Efficacy and safety of Sacubitril/valsartan combined with exercise therapy to improve cardiac functions in patients with chronic heart failure complicated with reduced ejection fraction and hypotension
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摘要:目的 探讨合并低血压的射血分数降低的慢性心力衰竭患者在沙库巴曲缬沙坦药物治疗的基础上联合运动疗法改善心功能的疗效观察。方法 选取60例门诊治疗的心衰症状缓解的慢性心衰患者，血压90/50 mmHg～100/60 mmHg，左室射血分数（LVEF）≤40%，分为运动疗法组：沙库巴曲缬沙坦+运动疗法，对照组：单纯沙库巴曲缬沙坦组。两组患者在原发病治疗的基础上，根据血压情况逐渐滴定沙库巴曲缬沙坦致最大耐受剂量，运动疗法组加用运动训练。结果 与本组治疗前比较，对照组与运动疗法组治疗3个月后6-MWT数值增加，治疗6个月后数值增加量更多（均P<0.01）；与本组治疗前比较，对照组收缩压无统计学差异性变化，运动疗法组治疗3个月后收缩压数值增加，治疗6个月后数值增加量更多，（均P<0.01）；与本组治疗前比较，对照组舒张压治疗6个月后数值增加（P<0.01），运动疗法组舒张压治疗6个月后数值增加（P<0.01）。与本组治疗3个月后比较，对照组与运动疗法组治疗6个月后6-MWT数值增加（均P<0.01）。与对照组同时间点比较，运动疗法组治疗3个月后6-MWT与收缩压数值增加，治疗6个月后数值增加量更多（均P<0.01）；与本组治疗前相比，对照组与运动疗法组治疗3个月后LVEF增加，治疗6个月后增加更多，治疗3个月后LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV下降，治疗6个月后下降更多（均P<0.01）。与本组治疗3个月后相比，对照组与运动疗法组治疗6个月后LVEF增加，治疗6个月后LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV下降（均P<0.01）。运动疗法组与对照组同时间段比较， 运动疗法组治疗3个月后LVEF增加，治疗6个月后LVEF增加更多，治疗3个月后LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV下降，治疗6个月下降更多（均P<0.01）。运动疗法组再住院率低于对照组（P<0.05）。结论 合并有低血压的射血分数降低的慢性心衰患者，沙库巴曲缬沙坦加用运动疗法后，患者心功能改善明显且安全。Abstract:AIM To investigate the efficacy and safety of Sacubitril/valsartan combined with exercise therapy on improvement of cardiac functions in patients with chronic heart failure complicated with hypotension and reduced ejection fraction.METHODS Sixty chronic heart failure patients with controlled symptoms, blood pressure ranging from 90/50mmHg to 100/60mmHg and LVEF<40% were selected and they were divided into exercise therapy group (Sacubitril/valsartan + exercise) and control group (Sacubitril/valsartan alone). On the basis of their previous treatment, Sacubitril/valsartan was gradually prescribed to the maximum tolerated dose for the patients in the two groups according to their blood pressure, and exercise therapy was added in exercise group.RESULTS Compared with the control group after 3 months of treatment, the amount of exercise in this group increased more than that in the control group after 3 months of treatment (P<0.01); Compared with that before treatment, there was no significant difference in systolic blood pressure in the control group. The value of systolic blood pressure in the exercise therapy group increased after 3 months of treatment and more after 6 months of treatment (all P<0.01); Compared with that before treatment, the diastolic blood pressure in the control group increased after 6 months of treatment (P<0.05), and the diastolic blood pressure in the exercise therapy group increased after 6 months of treatment (P<0.01). Compared with this group after 3 months of treatment, the value of 6-MWT in the control group and exercise therapy group increased after 6 months of treatment, all P<0.01. Compared with the control group at the same time point, the values of 6-MWT and systolic blood pressure in the exercise therapy group increased after 3 months of treatment, and increased more after 6 months of treatment (all P<0.01); Compared with that before treatment, LVEF in the control group and exercise therapy group increased after 3 months of treatment, increased more after 6 months of treatment, LVESD, LVESV and LVEDV decreased after 3 months of treatment, and decreased more after 6 months of treatment (all P<0.01). Compared with this group after 3 months of treatment, LVEF in the control group and exercise therapy group increased after 6 months of treatment, and LVESD, LVESD, LVESV and LVEDV decreased after 6 months of treatment (all P<0.01). Compared with the control group in the same time period, LVEF in the exercise therapy group increased after 3 months of treatment, increased more after 6 months of treatment, decreased LVESD, LVESD, LVESV and LVEDV after 3 months of treatment, and decreased more after 6 months of treatment (all P<0.01). The rehospitalization rate in the exercise therapy group was lower than that in the control group (P<0.05).CONCLUSION In patients with heart failure complicated with hypotension and reduced ejection fraction, Sacubitril/valsartan plus exercise therapy is safe and markedly improves patients’ cardiac functions.
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Keywords:
- chronic heart failure /
- low blood pressure /
- sacubitril/valsartan /
- exercise therapy
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慢性心力衰竭（chonic herat failure，CHF）是指各种原因造成心脏结构和（或）功能异常进而影响心脏向组织供氧的一种复杂的综合征，严重影响患者的生活质量及生存时间[1]。根据左室射血分数（LVEF）不同，慢性心衰分为射血分数降低心衰（HFrEF）、射血分数保留心衰（EFpEF）、射血分数轻度降低心衰（HFmrEF）[2, 3]。心衰的治疗目标以缓解症状、改善运动耐量、提高生活质量、减少并发症和再住院率及降低死亡率为主。2021ESC指南推荐对于HFrEF患者优先使用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）直接替代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。相关研究也显示，ARNI可进一步降低心衰的发病率和死亡率[4]，降低急性心衰稳定后的BNP水平[4]，更有效降低了患者主要结局风险和心衰再住院率[5]。强调了ARNI作为一线治疗的重要性。但是对于心衰伴低血压的患者，医师会尽量避免使用进一步降低血压的药物，如ARNI等[6]。有研究表面，提高运动耐量可改善心衰患者的心肺功能，改善预后[7]。CHF患者在药物治疗基础上增加运动训练有利于临床症状的改善[8]。此外，有研究显示，可以通过加强肌肉力量等机制以改善慢性肾功能不全患者透析治疗中低血压状态[9]。因此，本研究拟结合最新抗心衰药物标准治疗，加用运动疗法，观察其对心衰伴有低血压患者的有效性及安全性。
1. 对象和方法
1.1 对象
回顾收集2019年1月～2020年1月空军军医大学第一附属医院心内科门诊治疗的60例症状缓解的CHF合并低血压患者作为研究对象。纳入标准：①CHF的诊断标准参考Framingham心衰[10]等诊断标准；②美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能Ⅱ—Ⅳ级；③年龄(18～80)岁；④LVEF≤40%，血压介于90/50 mmHg～100/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑤血流动力学稳定；⑥诊断为缺血性心肌病、扩张性心肌病、高血压性心肌病、心律失常性心肌病。排除标准：①急性左心衰竭；②心源性休克；③严重瓣膜病；④恶性心律失常；严重肝功能、肾功能等损害；⑤双侧肾动脉狭窄等禁忌症；⑥对沙库巴曲缬沙坦过敏；⑦伴有双下肢静脉血栓等运动禁忌；⑧妊娠期妇女。
1.2 方法
1.2.1 试验分组
将受试对象随机分为两组，分别为运动疗法组与对照组，运动疗法组：标准抗心衰（沙库巴曲缬沙坦、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或SGLT-2-抑制剂）治疗基础上采用运动疗法；对照组：标准抗心衰（沙库巴曲缬沙坦、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或SGLT-2抑制剂）治疗。
1.2.2 沙库巴曲缬沙坦剂量滴定方法
沙库巴曲缬沙坦逐渐滴定至最大耐受剂量，每次滴定的剂量为单片剂量的1/4倍，（1～2）周滴定一次，对于增加剂量后出现严重头晕、乏力等患者，必要时（2～4）周滴定一次。出现患者不能耐受的头晕、黑矇、疲乏、无力甚至晕厥等低血压表现，停止递增，此时的剂量为患者最大耐受剂量。
1.2.3 心室率控制方法
选用琥珀酸美托洛尔缓释片或富马酸比索洛尔控制心室率。目标心室率为（55～65）次/min。β受体阻断剂增加的剂量方法同沙库巴曲缬沙坦的滴定方法。血压不能耐受且心室率不达标的情况下，加用盐酸伊伐布雷定。
1.2.4 运动方法
试验组患者在专业护士（或医师）指导、家属陪同下进行运动。具体方法包括：①床上训练法：仰卧，双腿伸直并拢，抬高（50～60）度，抬腿时吸气，放下时呼气。每个循环重复（6～8）次。起始1分钟，循序渐进，患者不出现气短、疲乏等症状时为训练持续时间标准；②床旁站立训练法：家属陪同下床旁站立，脚背弓起，使小腿肌肉张力增加。起始数十秒，循序渐进，患者不出现心慌、发汗、头晕、黑矇等低血压状态为标准。
1.2.5 血压监测方法
每日早、中、晚固定时间监测三次，使用肘部电子血压计，测量前患者静坐5 min，袖带与心脏平齐。记录血压，取平均值。
1.2.6 运动能力评估
治疗前及治疗3个月与6个月后由我科同一名护士进行6 min步行试验（6MWT），根据老年患者6 min步行试验临床应用中国专家共识[11]。试验前，向患者说明试验的目的及方法。每间隔30 m标记，在总长150 m的病房走廊往返行走，记录6 min患者总的行走距离。提前30 s告知患者结束时间。治疗过程中备好抢救措施，若患者出现明显头晕、黑矇、心悸、大汗、胸痛等症状，即刻停止运动，并给予专科治疗。
1.2.7 观察指标
随访6个月，治疗前及每3个月行心脏超声检查。LVEF、左室收缩末直径（LVESD）、左室舒张末直径（LVEDD）、左室收缩末容积（LVESV）、左室舒张末容积（LVEDV）、6MWT、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。计算半年再住院率、急性心衰发生率及两组不良反应发生率。
1.3 统计学处理
采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析处理。计量资料使用均数±标准差（
$ \bar x $ ±s）描述，两组间疗效比较采用重复测量方差分析，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用频数（百分率）来表示，采用χ2检验或Fisher’s精确检验，P≤0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 两组一般资料的比较
两组间年龄、性别、并发症与病史（高血压、高血脂、糖尿病、CABG史、脑卒中史、吸烟史、饮酒史）、诊断与用药情况，差异无统计学意义。表中使用术语有CABG：冠状动脉旁路移植术；SGLT-2抑制剂：钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，见表1。
表 1 两组一般基线资料的比较（n=30） 项目 对照组 运动疗法组 年龄（岁） 55±12 56±12 男性 23（77） 20（67） 高血压 14（47） 12（41） 高血脂 7（23） 8（28） 糖尿病 6（20） 5（17） CABG史 0（0.0） 0（0.0） 脑卒中史 0（0） 1（3） 吸烟史 11（37） 11（38） 饮酒史 3（10） 2（7） 诊断 扩张性心肌病 7（23） 7（23） 高血压性心脏病 7（23） 3（10） 缺血性心肌病 14（47） 19（63） 心律失常性心肌病 2（7） 1（3） 用药情况 β受体阻断剂 28（93） 27（90） 醛固酮受体拮抗剂 29（97） 28（93） SGLT-2抑制剂 18（60） 20（67） 沙库巴曲缬沙坦 30（100） 30（100） 表中计数资料均为[例数（%）] 2.2 两组间治疗前后三项指标的比较
运动疗法组与对照组在治疗前的三项指标（6MWT、SBP与DBP）均无显著差异。与本组治疗前比较，对照组与运动疗法组治疗3个月后6MWT数值增加，治疗6个月后数值增加量更多（均P<0.01）；与本组治疗前比较，对照组SBP无统计学差异性变化，运动疗法组治疗3个月后SBP数值增加，治疗6个月后数值增加量更多（均P<0.01）；与本组治疗前比较，对照组DBP治疗6个月后数值增加（P<0.05），运动疗法组DBP治疗6个月后数值增加（P<0.01）。与本组治疗3个月后比较，对照组与运动疗法组治疗6个月后6MWT数值增加（均P<0.01）；运动疗法组治疗6个月后SBP数值增加（P<0.01）。与对照组同时间点比较，运动疗法组治疗3个月后6MWT与SBP数值增加，治疗6个月后数值增加量更多（均P<0.01）， 见表2。表中使用术语：T0：治疗前；T3：治疗后3个月；T6：治疗后6个月。
表 2 运动疗法组与对照组治疗前后三项指标的比较（n=30， $\bar x $ ±s）项目 对照组 运动疗法组 T0 T3 T6 T0 T3 T6 6MWT（m） 172±55 275±64b 358±86bd 173±59 317±79bf 461±94bdf SBP（mmHg） 92±3 96±5 102±7 93±3 98±4bf 106±10bdf DBP（mmHg） 56±3 57±4 61±4a 56±3 57±4 61±4b 与本组治疗前比较， aP<0.05，bP<0.01；与本组治疗3个月后比较，dP<0.01；与对照组同时间点比较，fP<0.01。 2.3 两组间治疗前后心脏功能各项指数的比较
运动疗法组与对照组在治疗前的心脏功能各项指数（LVEF、LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV）均无显著差异。与本组治疗前相比，对照组与运动疗法组治疗3个月后LVEF增加，治疗6个月后增加更多，治疗3个月后LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV下降，治疗6个月后下降更多（均P<0.01）。与本组治疗3个月后相比，对照组与运动疗法组治疗6个月后LVEF增加，治疗6个月后LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV下降（均P<0.01）。运动疗法组与对照组同时间段比较， 运动疗法组治疗3个月后LVEF增加，治疗6个月后LVEF增加更多，治疗3个月后LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV下降，治疗6个月下降更多（均P<0.01）。见表3。表中使用术语：T0：治疗前；T3：治疗后3个月；T6：治疗后6个月。
表 3 运动疗法组与对照组治疗前后心脏功能各项指数的比较（n=30， $\bar x $ ±s）项目 对照组 运动疗法组 T0 T3 T6 T0 T3 T6 LVEF（%） 31±4 36±3b 40±4bd 32±5 38±6bf 46±7bdf LVESV（ml） 136±19 112±18b 100±19bd 134±32 98±25bf 66±20bdf LVEDV（ml） 210±28 177±21b 157±26bd 205±50 160±28bf 111±25bdf LVESD（mm） 64±10 56±7b 52±7bd 61±9 51±6bf 40±9bdf LVEDD（mm） 74±9 66±6b 61±4bd 73±9 62±5bf 52±7bdf 与本组治疗前比较，bP<0.01；与本组治疗3个月后比较，dP<0.01；与对照组同时间点比较，fP<0.01 2.4 两组间半年内再住院率的比较
运动疗法组半年内因心衰发作再次住院5例，再住院率17%，对照组住院人数12例，再住院率40%，两组再住院率差异有统计学意义（P<0.05）。
3. 讨论
心衰的治疗目标以缓解症状、改善运动耐量、提高生活质量、减少并发症和再住院率及降低死亡率为主。2021ESC指南推荐对于HFrEF患者优先使用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）直接替代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。
通过本研究得出的结论为：①伴有低血压的EF值下降的CHF患者无论是否加用运动疗法，沙库巴曲缬沙坦组均可明显改善心脏功能，血压有所提升，而运动疗法组较单纯使用沙库巴曲缬沙坦组，心脏功能改善更明显，血压明显提升；②经过严密的监测及训练指导，受试者在运动疗法期间未发生严重的头晕、晕厥等并发症，此方法对于合并有低血压的CHF患者安全、有效。
最新RAAS抑制剂沙库巴曲缬沙坦表现出更有效抑制心肌重构、降低再住院率及心血管死亡率的优势[4, 12]，但是沙库巴曲缬沙坦对心功能的改善与其剂量呈正相关[13]，并较单纯使用ACEI或ARB，更易出现低血压[14]。而CHF患者往往表现为SBP下降。因此，临床上会避免或者极低剂量的使用具有降低血压的ARNI等逆转心室重构、改善心功能的药物。然后PARADIGM-HF研究显示，即使低血压状态的心衰患者，在使用沙库巴曲缬沙坦后亦可得到临床获益，降低了心衰再住院率及死亡率[14]，同时，SBP明显升高。我们的研究同样也发现，伴有低血压的CHF患者，无论运动与否，在使用沙库巴曲缬沙坦后血压均有所回升，心功能有所改善，在运动辅助治疗组，血压的回升更明显。所以，伴有低血压的CHF患者，ARNI不是临床使用的禁忌，在患者耐受以及严密监测血压的情况下，缓慢滴定ARNI剂量，临床获益明显。
既往的CHF治疗中，运动被认为是心衰患者的禁忌。HF-ACTION研究证实，在纽约心功能Ⅱ-Ⅳ的EF降低的稳定性CHF患者中，有氧运动可以降低全因死亡、心血管死亡以及心衰再住院率，因此，运动训练对CHF患者是安全有效的[15]。此外，CHF患者长期处于运动耐量下降状态，肌肉萎缩及力量下降，对静脉的挤压作用下降，静脉回心血流下降，可能会导致血压进一步下降。而无氧运动通过增加肌肉力量、诱导肌肉收缩[16]，从而增加回心血流，有助于血压的提升。我们的研究结果显示，两组受试者的6MWT较治疗前均延长，与治疗时间呈线性关系，运动疗法组延长更明显。我们的研究与姚芬芬等[17]的研究结果一致。运动疗法，尤其下肢运动，可以增加下肢的静脉泵功能，加快下肢静脉血流，增加回心血量，减轻体循环淤血，且在心功能改善的情况下，回心血量的增加有助于血压的提升，进而逐渐增加逆转心室重构、改善心脏功能药物的剂量，形成良性循环。McDaniel等[18]发现，3分钟的下肢被动运动可在不加快新陈代谢的情况下，使心输出量、心率、心搏量、运动腿及非运动腿的血流量分别升高15.0%、11.7%、6.8%、151.0%、43.3%，说明运动疗法，尤其下肢运动在不影响机体新陈代谢的基础上，提高患者的心输出量、心率、心搏量及腿部血流量。我们的研究结果发现两组SBP、DBP较治疗前提高，尤其以SBP升高为主，与治疗时间呈线性关系。且运动疗法组SBP升高更明显，而两组间DBP无明显差异。此结果与PARADIGM-HF的结果相似，基线SBP低的组，在使用沙库巴曲缬沙坦（4～6）月后SBP有所升高[14]。分析的可能原因一方面是通过运动疗法，增加患者肌肉群或肌肉力量，增加静脉的回心血量、心输出量及搏出量，心功能改善，使得血压逐渐升高；另一方面通过沙库巴曲缬沙坦的缓慢滴定，患者心脏功能逐渐改善，心脏收缩功能增强，心输出量增加，血压升高。此外，在整个治疗过程中，运动疗法组出现头晕、黑曚、血压下降1例，运动过程中出现心悸、出汗2例，不良反应发生率为10%，对照组出现头晕、黑曚、血压下降3例，均无心悸、出汗发生，不良反应发生率为10%，两组不良反应发生率相当，无统计学差异。因此作者认为，心衰合并低血压的患者，循序渐进的有效运动，可能是安全有效的。
我们的研究仍存在一定局限性。首先，入组患者人数较少，可能是导致我们结果标准差偏大的原因；其次，运动前后没有对四肢肌肉及背腹部肌肉的力量进行测量，缺乏有力的证据；再次，我们的研究未进行生活质量问卷评估，未能统计到患者治疗后生活质量改善的主观感受。因此，未来需要更大的样本量及更长时间的临床随访，来进一步评估沙库巴曲缬沙坦合并运动疗法在改善心衰合并低血压的患者心功能及生存时间方面是否较单纯的沙库巴曲缬沙坦更有效。
总之，本研究经过标准抗心衰药物治疗基础上行运动疗法，患者6MWT明显延长，血压逐渐升高，心功能明显改善，且随治疗时间延长，效果更佳。同时还发现通过运动疗法，降低心衰患者再住院率，且两组不良反应相当，均提示运动疗法有效且安全，为临床治疗CHF，改善预后及生活质量提供新的辅助治疗方法。
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表 1 两组一般基线资料的比较
（n=30） 项目 对照组 运动疗法组 年龄（岁） 55±12 56±12 男性 23（77） 20（67） 高血压 14（47） 12（41） 高血脂 7（23） 8（28） 糖尿病 6（20） 5（17） CABG史 0（0.0） 0（0.0） 脑卒中史 0（0） 1（3） 吸烟史 11（37） 11（38） 饮酒史 3（10） 2（7） 诊断 扩张性心肌病 7（23） 7（23） 高血压性心脏病 7（23） 3（10） 缺血性心肌病 14（47） 19（63） 心律失常性心肌病 2（7） 1（3） 用药情况 β受体阻断剂 28（93） 27（90） 醛固酮受体拮抗剂 29（97） 28（93） SGLT-2抑制剂 18（60） 20（67） 沙库巴曲缬沙坦 30（100） 30（100） 表中计数资料均为[例数（%）] 
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表 2 运动疗法组与对照组治疗前后三项指标的比较
（n=30， $\bar x $ ±s）项目 对照组 运动疗法组 T0 T3 T6 T0 T3 T6 6MWT（m） 172±55 275±64b 358±86bd 173±59 317±79bf 461±94bdf SBP（mmHg） 92±3 96±5 102±7 93±3 98±4bf 106±10bdf DBP（mmHg） 56±3 57±4 61±4a 56±3 57±4 61±4b 与本组治疗前比较， aP<0.05，bP<0.01；与本组治疗3个月后比较，dP<0.01；与对照组同时间点比较，fP<0.01。
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表 3 运动疗法组与对照组治疗前后心脏功能各项指数的比较
（n=30， $\bar x $ ±s）项目 对照组 运动疗法组 T0 T3 T6 T0 T3 T6 LVEF（%） 31±4 36±3b 40±4bd 32±5 38±6bf 46±7bdf LVESV（ml） 136±19 112±18b 100±19bd 134±32 98±25bf 66±20bdf LVEDV（ml） 210±28 177±21b 157±26bd 205±50 160±28bf 111±25bdf LVESD（mm） 64±10 56±7b 52±7bd 61±9 51±6bf 40±9bdf LVEDD（mm） 74±9 66±6b 61±4bd 73±9 62±5bf 52±7bdf 与本组治疗前比较，bP<0.01；与本组治疗3个月后比较，dP<0.01；与对照组同时间点比较，fP<0.01
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